KCOSMIC-312 è uno studio in aperto, randomizzato, di fase III, il cui scopo è stato valutare cabozantinib più atezolizumab rispetto a sorafenib in I linea in pazienti con HCC avanzato. Nell'analisi iniziale, cabozantinib più atezolizumab ha prolungato significativamente la PFS rispetto a sorafenib. In questo lavoro è riportata l'analisi finale di OS e i risultati di sicurezza ed efficacia aggiornati dopo un follow-up più lungo. Il beneficio in termini di PFS con la combinazione è stato mantenuto, tuttavia, il miglioramento della PFS non si è tradotto in un beneficio in termini di OS nella popolazione complessiva. Diversi studi oncologici hanno mostrato un disallineamento tra PFS e OS e un'ipotesi è che l’OS sia influenzata negativamente dalla ridotta esposizione al trattamento a causa della tossicità. In COSMIC-312, una % maggiore di pazienti in combinazione ha avuto TRAE che hanno portato alla riduzione, sospensione o all'interruzione del trattamento rispetto asorafenib. Inoltre, una % maggiore di pazienti nel gruppo sorafenib ha ricevuto successive terapie sistemiche dopo la progressione, rispetto al gruppo di combinazione e questo potrebbe aver contribuito a una OS relativamente lunga per sorafenib e a confondere i risultati.

Nelle analisi di sottogruppo, i pazienti HBV+ sembrano trarre maggiori benefici dalla combinazione rispetto alle altre eziologie. I pazienti con eziologia non virale (39%) non hanno riscontrato alcun beneficio in OS e di PFS con la combinazione, anzi i risultati in termini di OS sembravano favorire sorafenib. Data la % di pazienti con eziologia non virale, i risultati di OS con sorafenib di questo sottogruppo potrebbero aver contribuito alla OS mediana prolungata nel gruppo complessivo di sorafenib.

Anche nel sottogruppo di pazienti con una concentrazione di alfa-fetoproteina, il trattamento di combinazione è sembrato essere favorito rispetto a sorafenib per quanto riguarda l’OS e la PFS. Nonostante i limiti di questo studio e sebbene non sia stato osservato un beneficio significativo in termini di OS nella popolazione complessiva, i risultati dei sottogruppi pre-pianificati indicano che la combinazione potrebbe favorire alcune popolazioni di pazienti e questo potrebbe servire per studi futuri. Inoltre, dopo un ulteriore follow-up, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza e il beneficio della combinazione sulla PFS e sul controllo della malattia è stato mantenuto.