In questo trial di fase I/II sono state valutate efficacia e sicurezza dell’anticorpo bispecifico glofitamab (T-cell engager CD20xCD3 con una configurazione di legame 2:1) nei pazienti con linfoma mantellare (MCL) recidivo/refrattario (R/R), la cui prognosi è particolarmente infausta, soprattutto dopo trattamento con inibitori della tirosin-kinasi di Bruton (BTKi). Glofitamab è stato somministrato alla dose target di 16 mg (fase di dose-escalation, 2/60 Inserire la sintesi pazienti totali) o di 30 mg dal C2D1 al C12D1 ogni 21 giorni. Nel primo ciclo, i pazienti hanno ricevuto al C1D1 obinutuzumab 1000mg (16/60 pazienti) o 2000mg (44/60 pazienti) per ridurre il rischio di CRS, seguito da step up dosing di 2.5 mg al C1D8 e 10 mg al C1D15. Nei 60 pazienti trattati, l’età mediana era di 72 anni, 51.7% avevano già ricevuto un BTKi, 36.7% bendamustina, e il 73.3% erano refrattari all’ultima linea di trattamento. Ad un follow up mediano di 19.6 mesi, il tasso di risposte (ORR) è stato 85.0%, il tasso di risposte complete (CR) 78.3%, con un tempo mediano alla prima risposta di 42 giorni. La sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) è stata di 16.8 mesi. Seppur considerando i limiti del confronto fra trial, tali risultati si paragonano favorevolmente a quelli ottenuti nei R/R MCL con pirtobrutinib (CR 20%, mPFS 7.4 mesi), lenalidomide (CR 5%, mPFS 8.7 mesi), e sono simili a quelli ottenuti con le CAR-T liso- cel (CR 72%, mPFS 15.3 mesi) e brexu-cel (CR 68%), sebbene quest’ultimo abbia una mPFS superiore (25.8 mesi). Nei pazienti già trattati con BTKi, glofitamab ha ottenuto 71% CR e un a mPFS di 8.6 mesi. Il profilo di sicurezza riportato è stato gestibile e coerente con quanto osservato in studi precedenti, con la CRS come evento avverso più frequente (70%, grado >2: 11.7%), gestita soprattutto in maniera sintomatica con tocilizumab e corticosteroidi. Il tempo mediano di sviluppo della CRS nel primo ciclo è stato 9.7 ore, e la durata mediana della CRS è stata 49 ore, sviluppandosi più tardivamente nei cicli successivi e con durata più breve. Inoltre, è stata osservata una minore incidenza di CRS con obinutuzumab 2000 mg (63.6%; 22.7% grado ≥2) rispetto a 1000 mg (87.5%; 62.5% grado ≥2), configurando quindi il dosaggio maggiore come raccomandato in fase II. Quattro eventi avversi hanno portato all’interruzione di glofitamab (tutte infezioni). Gli effetti collaterali neurologici compatibili con ICANS sono stati poco frequenti (11.7%) e tutti di grado 1-2. In conclusione, il trattamento con glofitamab nei R/R MCL ha ottenuto elevate CR, anche nei pazienti già trattati con BTKi, con un profilo di tossicità prevedibile e gestibile con un supporto appropriato.