Il trial di fase 3 TRIANGLE ha investigato la possibilità di aggiungere ibrutinib alla chemioterapia standard di prima linea nei pazienti giovani affetti da linfoma mantellare. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1:1 a ricevere chemioimmunoterapia (6 cicli alternando R-CHOP/R-DHAP) seguita da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) nel gruppo di controllo (gruppo A), mentre nei gruppi sperimentali a ricevere ibrutinib nei primi 19 giorni di ogni ciclo e per 2 anni dopo ASCT (gruppo A+I) oppure secondo lo stesso schema ma omettendo l’ASCT (gruppo I). Di 870 pazienti randomizzati, 288 sono stati arruolati nel gruppo A, 292 nel gruppo A+I, 290 nel gruppo I.

Dopo un follow up mediano di 31 mesi, il gruppo A+I è risultato superiore al gruppo A con una failure-free survival (definita come assenza di stable disease, progressione o decesso) a 3 anni dell'88% rispetto al 72% (HR 0.52, p=0.0008), raggiungendo l’endpoint primario dello studio. Nei pazienti con espressione di p53 >50% il gruppo A+I ha mostrato un maggiore beneficio rispetto al gruppo A (HR 0.14, CI 0.00-0.57). Il gruppo A non ha mostrato una superiorità rispetto al gruppo I, con una failure-free survival a 3 anni del 72% rispetto all'86% (HR 1.77, p=0.9979). Il confronto tra il gruppo A+I e il gruppo I è in corso. I gruppi contenenti ibrutinib si sono dimostrati superiori anche per progression-free survival, overall survival, tasso di risposte globali e risposte complete. Tra i pazienti con risposta parziale, hanno raggiunto la remissione completa durante il follow-up il 62% nel gruppo A, il 66% nel gruppo A+I e il 57% nel gruppo I. Dal punto di vista della sicurezza, l’aggiunta di ibrutinib nell’induzione non ha comportato differenze rilevanti, mentre durante il mantenimento e il follow-up è stato riportato un numero maggiore di eventi avversi di grado 3-5 nel gruppo A+I (ematologici 50%, infezioni 25%, infezioni fatali 1%) rispetto al gruppo I (ematologici 28%, infezioni 19%, infezioni fatali 1%) o al gruppo A (ematologici 21%, infezioni 13%, infezioni fatali 1%). L'aggiunta di ibrutinib alla terapia standard ha mostrato un'efficacia superiore nei pazienti giovani con linfoma mantellare, con una maggiore tossicità se somministrato dopo ASCT. Finora, gli outcome di entrambi i gruppi contenenti ibrutinib sono sovrapponibili, pertanto sarà necessario ulteriore follow-up per determinare se l'ASCT aggiunga qualche beneficio al gruppo con solo ibrutinib. Al momento, i dati sulla sicurezza favoriscono l’omissione dell’ASCT.