Questa review analizza il ruolo del polatuzumab vedotin (pola), anticorpo coniugato anti-CD79b, nel miglioramento dei trattamenti del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in prima linea e nei recidivi/refrattari (R/R). Dopo aver tentato di migliorare gli outcome in prima linea con diverse nuove molecole e combinazioni, nel trial di fase III POLARIX la combinazione Pola-R-CHP ha mostrato rispetto a R-CHOP un incremento significativo della sopravvivenza libera da progressione a due anni (2yPFS 76.7% vs 70.2%), confermatosi anche al follow up esteso a più di 3 anni (HR 0.76). Analizzando Inserire la sintesi l’outcome dei diversi sottogruppi di pazienti, sebbene lo studio non fossero disegnati per distinguerli, Pola-R-CHP ha mostrato un vantaggio di 2yPFS >10% per IPI score 3, senza masse bulky, fenotipo “activated B- cell”, e nei “dual-expressor” (Myc e Bcl2). Reciprocamente, per Pola-R-CHP il beneficio è stato assente sotto i 60 anni, nei “germinal center”, con masse bulky e IPI score basso o intermedio. Inoltre, analisi preliminari eseguite tenendo conto dell’eterogeneità biologica dei DLBCL, suggeriscono che R- Pola-CHP migliori l’outcome nei EZB (mutazioni EZH2/traslocazioni BCL2) e MCD (MYD88/CD79B-mutati), in quelli con sottogruppo genetico non determinabile, e con “dark zone signature”, mentre outcome inferiori sono stati osservati nei BN2 (fusioni BCL6 e mutazioni NOTCH2). I trial in corso in prima linea sono: - Pola-DA-EPCH-R (fase II) nei linfomi B di alto grado, primitivi mediastinici e gray zone; - Pola-R-mini-CHP (POLAR BEAR, fase III) negli anziani/fragili con DLBCL, linfomi follicolari G3b, primitivi mediastinici, EBV+, e primitivi cutanei; - Glofitamab-Pola-R-CHP (SKYGLO, fase III) nei pazienti con IPI >1; - R-Pola-Glofitamab (fase II) negli anziani; - R-Pola-Zanubrutinib (fase II) negli anziani. Nei R/R, Pola-BR ha migliorato l’outcome rispetto a BR, ottenendo un maggior numero di risposte complete (CR, 40% vs 18%) e un miglioramento di PFS (9.5 vs 3.7 mesi) e sopravvivenza globale (12.6 vs 7.7 mesi), non incrementando la tossicità del trattamento. Nel gruppo Pola-BR 9 pazienti hanno ricevuto terapia CAR-T come trattamento successivo, ma, considerata la linfopenia conseguente alla bendamustina, questo regime viene poco utilizzato prima della leucaferesi, motivo per cui alcuni clinici utilizzano pola in monoterapia come terapia bridge a CAR-T. Inoltre va ricordato che, considerata la neurotossicità cumulativa della tossina, i pazienti già trattati con pola non dovrebbero ricevere nuovamente il farmaco. I trial in corso nei R/R sono: - Pola-R-GemOx (POLARGO, fase III) nei pazienti non eleggibili a trapianto; - Pola-R-ICE (fase II) nei pazienti eleggibili a trapianto; - Pola-mosunetuzumab (fase Ib/II) nei pazienti non candidabili a chemioterapia ad alte dosi e CAR-T, popolazione pluritrattata con ¾ degli arruolati R/R in cui ha ottenuto CR 50.4% e 2yPFS 31%; - Pola-glofitamab (fase II), con CR 56% e PFS mediana 10.4 mesi.