L'atrofia muscolare spinale (SMA), deriva da un'insufficienza della proteina SMN (survival motor neuron) causata dalla perdita o mutazione omozigote del gene SMN1. Tuttavia, una o più copie del gene SMN2, che ha una sequenza identica al 99,9% a SMN1, ne compensano parzialmente la perdita.
SMN1 e SMN2 differiscono per una sostituzione silente C-T in posizione 6 dell'esone 7 (C6T), che porta all'omissione dell'esone 7 nei trascritti, risultanti in una proteina troncata SMN1, che viene degradata.

L'aumento dei livelli di proteina SMN può recuperare la funzione motoria e migliorare la prognosi dei pazienti con SMA. Tuttavia, la proteina endogena è soggetta a diversi livelli di regolazione che variano tra i tessuti, e mentre la sua sottoespressione può non riuscire a recuperare i fenotipi della SMA, la sovraespressione può causare tossicità e patologia tissutale.

Le terapie utilizzate oggi recuperano efficacemente molti fenotipi della SMA e migliorano la durata della vita aumentando i livelli di proteina SMN, anche se in maniera transitoria e non sottoposta a regolazione endogena.
Pertanto, una modalità terapeutica che ripristini l'espressione endogena dei geni e conservi la regolazione nativa di SMN in modo permanente potrebbe affrontare le limitazioni delle terapie esistenti.

In questo lavoro sono state confrontate 79 strategie diverse di genome editing mirate a cinque regioni di SMN2 per indurre cambiamenti regolatori post-trascrizionali/traduzionali con lo scopo di aumentare la produzione proteica.
Tra tutte le tecniche testate, l’editing delle basi di C6T n. D10 (ABE) si è rilevata quella che riproduce più fedelmente la sequenza genomica e la funzione degli alleli SMN1 nativi. La somministrazione del base editor mediata da virus adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9-ABE) in topi Δ7SMA ha prodotto una conversione T6>C media dell'87%, un miglioramento della funzione motoria e un prolungamento della durata media della vita, che è stata aumentata ulteriormente dalla co-somministrazione con nusinersen. Questi risultati dimostrano il potenziale di un trattamento di base editing una tantum per la SMA.