In questa review viene discussa la biologia della SMA, i meccanismi d’azione, la tossicità, gli effetti extraneuronali e i criteri di elegibilità dei 3 trattamenti attualmente disponibili (nurinersen, onasemnogene abevarvoc, risdipalm); dalla revisione dei clinical trials sono state delineate delle considerazioni circa la coorte dei pazienti pediatrici e adulti.
I 5 fenotipi clinici di SMA differiscono per il numero di copie di SMN2; ad un numero minore di copie corrisponde un fenotipo più grave nella stragrande maggioranza dei casi, SMA di tipo 0 e 1 sono le forme pù gravi, SMA di tipo 2 è il fenotipo intermedio, mentre la SMA di tipo 3 e 4 sono le forme più lievi. Nusinersen è approvato dall'EMA 05/2017 per i pz di tutte le età a somministrazione intratecale.
I trails NURTURE, ENDEAR, CHERISH, dimostrano l’efficacia e la sicurezza di nusinersen, in particolare si osserva un miglioramento o una stabilizzazione della funzionalità motoria, e un buonprofilo di sicurezza (studio SHINE), gli effetti collaterali più diffusi sono correlati alla via di somministrazione.
Onasemnogene Abeparvovec: approvato da EMA il 06/2020 (tutti i pz SMA dj tipo 1 o pz fino a 3 copie di SMN2), somministrazione endovenosa. Il trial SPR1NT, gli studi START e STR1VE-US dimostrano l’efficacia, in termini di miglioramenti della funzione motoria nei pazienti pediatrici con meno di 24 mesi. Si sta valutando anche la somministrazione intratecale (trial STRONG, studi STEER e STRENGTH). Risdiplam è una molecola a somministrazione orale, ha ottenuto l’autorizzazione daEMA prima con limitazioni nel 2021, poi estesa nel 2023 in pazienti con SMA di tipo 1,2 e 3 o fino a 4 copie del gene SMN2, in tutte le età.
I trails RAINBOWFISH, FIREFISH, SUNFISH e JEWELFISH hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di risdiplam nei pazienti presintomatici, nei pazienti naive al trattamento e nei pazienti pretrattati con disease modify treatment.
La possibile combinazione di trattamenti potrebbe portare ad un aumento dell'espressione di proteina SMN, specialmente nei primi mesi di vita, prima della perdita sostanziale dei motoneuroni.
Tuttavia studi retrospettivi di pazienti trattati con entrambi OA e nusinersen o che hanno fatto switch terapeutico (da nusinersen a OA o da OA a nusinersen) suggeriscono che, il passaggio da un farmaco ad un altro o la combinazione, è da tenere in considerazione nei pazienti pediatrici che non rispondono alla monoterapia. Altri studi retrospettivi suggeriscono che la combinazione o il passaggio di terapia potrebbero non essere così efficaci come il trattamento precoce con qualsiasi terapia, il che sottolinea l'importanza di identificare la finestra terapeutica in cui il paziente ha abbastanza motoneuroni che possono rispondere alla proteina SMN.
Sono inoltre riportati nel paper gli importanti aspetti preclinici e clinici che devono essere chiariti nell’ambito della SMA.Inoltre emerge l’importanza dello screening neonatale per la diagnosi precoce, per un inizio rapido del trattamento dei pazienti con SMA.
E’ importante anche che venga creato un database internazionale centralizzato di real-world, al fine di monitorare a lungo termine efficacia e tollerabilità, per identificare i pazienti responder e non responders.
La somministrazione di OA è proporzionale al peso, quindi i pazienti con peso maggiore hanno ricevuto un carico di vettore virale maggiore, pertanto il profilo di sicurezza è probabile che sia più grave in questo gruppo di pazienti; inoltre il sistema immunitario stesso risulta essere più competente con l’aumentare dell’età, ciò contribuisce all’aumentare delle probabilità di eventi avversi seri.