Questa review inquadra sia dal punto di vista biologico che terapeutico i diversi tipi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (CNS) da parte del linfoma a grandi cellule B (LBCL): il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) e il secondario (SCNSL), recidiva isolata del CNS o sincrona sistemica e del CNS. Le prognosi di PCNSL e SCNSL sono significativamente peggiori di quella del LBCL sistemico. Il backbone del trattamento è il methotrexate ad alte dosi (HD-MTX), la cui efficacia è stata migliorata dalla combinazione con citarabina ad alte dosi (CR 46% vs 18%). Una strategia di consolidamento è il trapianto autologo di cellule staminali (condizionamento contenente thiotepa), con cui si è registrato nei pazienti giovani una EFS di 67% a 8 Inserire la sintesi anni. Dal punto di vista molecolare, il PCNSL ha caratteristiche sovrapponibii al LBCL con mutazione di MYD88 e CD79B (MCD LBCL), caratterizzato dall'attivazione del BCR/TLR e dall'evasione immunitaria. La segnalazione cronica attiva del BCR e le mutazioni attivanti di MYD88 e CD79B portano alla formazione del complesso MYD88-TLR9-BCR (My-T- BCR) che, in ultima analisi, attiva NFkB. L'evasione immunitaria avviene mediante la perdita di MHC di classe I e II (invisibilità ai linfociti T citotossici), inattivazione di CD58 (killing da linfociti T e cellule NK), e l’espressione di PDL1 e PDL2 (fenotipo “exhausted” cellule T).

Per sfruttare possibili “vulnerabilità terapeutiche” sono stati utilizzati diversi farmaci: ibrutinib (inibizione dell’attivazione cronica di BCR), lenalidomide e pomalidomide (effetti citotossici diretti, reclutamento di cellule NK ed effetto sinergico con ibrutinib nell’inibire il signaling di NFkB), nivolumab e pembrolizumab (espressione di PDL1 e PDL2). Nonostante tassi di risposta elevati, le risposte in monoterapia sono state di breve durata a causa dello sviluppo di resistenze, sebbene con lenalidomide siano state riportate risposte anche oltre i 12 mesi. Studi clinici prospettici di fase I/II hanno testato regimi di combinazione con chemioimmunoterapia con risultati promettenti, e sono in corso trial che testano combinazioni di nuovi farmaci.

Menzione a parte meritano le CAR-T CD19- dirette che, nonostante il breve follow up e le domande tuttora aperte in merito alle differenze biologiche con i LBCL, hanno mostrato nei linfomi cerebrali un’efficacia sovrapponibile ai LBCL, sia in studi pilota di tisa-cel e axi-cel (CR 50% e 86% rispettivamente, con un solo caso di ICANS grado 3 in ciascuno studio) sia in una metanalisi su 128 pazienti.