CheckMate 040 è uno studio in aperto, randomizzato, multi-corte, di fase I/II in pazienti con HCC avanzato precedentemente trattati con sorafenib. In una coorte sono stati valutati diversi regimi di somministrazione di nivolumab più ipilimumab, randomizzando i pazienti 1:1:1 in tre diversi bracci. I pazienti del braccio A hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg più ipilimumab 3 mg/kg, mentre quelli del braccio B nivolumab 3 mg/kg più ipilimumab 1 mg/kg, entrambi ogni 3 settimane (Q3W) per quattro dosi seguite da nivolumab 240 mg Q2W. I paziente del braccio C hanno ricevuto invece nivolumab 3 mg/kg Q2W più ipilimumab 1 mg/kg Q6W. Gli obiettivi primari erano la safety, la tollerabilità, l’ORR valutata dagli sperimentatori e la DOR.

In questo lavoro vengono presentati i risultati a 5 anni delle analisi di efficacia e sicurezza che mostrano come, a un follow- up minimo di 60 mesi, il beneficio clinico del regime del braccio A sia coerente con quello ottenuto nelle analisi precedenti a 30.7 e 44 mesi di follow-up, confermando un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine osservato in altri tumori solidi.

L’analisi inoltre ha ribadito anche come Il profilo di safety di nivolumab più ipilimumab sia facilmente gestibile, senza l’individuazione di nuovi segnali di sicurezza. Questi dati rappresentano il più lungo follow-up riportato per una combinazione di immunoterapia in pazienti con HCC avanzato precedentemente trattati, supportano l'uso del braccio A come trattamento di II linea e rappresentano un passo avanti verso il raggiungimento di un beneficio di sopravvivenza a lungo termine, anche per i pazienti trattati in stadio avanzato.
Nonostante i limiti di questo studio e la limitata interpretabilità dei confronti indiretti cross-trial e cross-cohort, si è osservato un beneficio clinico con nivolumab più ipilimumab nell'attuale follow-up a 5 anni che appare superiore anche alle monoterapie anti-PD-1.

Inoltre, studi retrospettivi suggeriscono che la combinazione nivolumab/ipilimumab può essere efficace anche in pazienti già trattati con immunoterapia, probabilmente grazie a meccanismi d'azione complementari. Per questo è in corso uno studio prospettico sulla combinazione di nivolumab/ipilimumab in II linea dopo l'immunoterapia ma anche uno di fase III che confronta nivolumab più ipilimumab in I linea rispetto a lenvatinib o sorafenib nell'HCC avanzato, con il fine di studiare le ulteriori potenzialità di questa combinazione..