Questo trial clinico, open-label di fase 1 ha lo scopo di valutare il trattamento di Tebotelimab (mAB ingegnerizzato che lega PD-1 e LAG3), come singolo agente o in combinazione con margetuximab (anti Her2), in termini di sicurezza e attività; è stata quindi definita la dose massima tollerata in una coorte allargata di pazienti con tumori solidi e neoplasie ematologiche, che presentavano progressione di malattia in seguito ad un pregresso trattamento. Tebotelimab è il frutto di una tecnica innovativa di ingegneria che permette ad un mAB tradizionale di legare un secondo target. L'immunoterapia con target PD-1, L1 e CTLA-4, ovvero checkpoint immunitari (CPI), sta dando outcomes favorevoli nel trattamento di diversi tipi di tumori, anche se comporta una risposta anti-infiammatoria.

Nonostante la combinazione dell'immunoterapia con target PD-1 e CTLA-4 porti ad un miglioramento del quadro clinico l'aggiunta della terapia antiCTLA-4, comporta un'aumentata tossicità (per esempio in EOC), tanto da non poter essere considerata un possibile approccio.

A differenza del trattamento dei tumori solidi, per le neoplasie ematologiche il trattamento con CPI non è rappresenta il caposaldo di terapia. Il trattamento con nivolumab (anti- PD-1) ha dimostrato una modesta efficacia nei pazienti R/R con DLBCL, pertanto è necessario studiare nuove strategie terapeutiche. LAG-3 è un marker delle cellule T disfunzionali; in studi preclinici è stato osservato che il blocco di PD-1 e di LAG-3 comporta un aumento dell'attività immunitaria antitumorale, dati confermati nel trail clinico di fase 3 clinical RELATIVITY-047, in pazienti con melanoma metastatico. Gli endpoint primari sono stati la sicurezza e la MDT di Tebotelimab da solo o in combinazione con Margetuximab; quelli secondari PK, immunogenicità e attività antitumorale. Tebotelimab ha dimostrato di indurre una maggior attività nelle T-cells e produzione di IFNg e anche una maggiore modulazione del MTE, rispetto alle terapie singole (anti PD-1 e anti LAG-3) o in combinazione. I dati promettenti sulla risposta sono stati osservati nei casi di EOC, nei casi di carcinoma mammario HER2 refrattari a trastuzumab+pembrolizumab, e anche nei casi R/R di DLBCL.

I profili di sicurezza qui riportati suggeriscono che il trattamento con TEbotelimab possa rappresentare una valida opportunità terapeutica sia per pazienti che non hanno sono stati trattati con CPI sia per quelli nei quali in seguito al trattamento con CPI è stata osservata una progressione.